L'ENDOMÉTRIOSE

Endométriose et fertilité

ENDOMÉTRIOSE ET GROSSESSES SPONTANÉES

 

L'endométriose n'empêche pas la grossesse : 60 à 70% des patientes parviennent à concevoir naturellement.

Cette maladie gynécologique peut néanmoins favoriser les complications durant la grossesse. Une vaste étude a été menée en Ecosse, auprès de 14 600 femmes. Les chercheurs ont comparé les dossiers de 8300 femmes enceintes en bonne santé et 5300 femmes atteintes d'endométriose, ayant conçu naturellement, et suivies pendant 30 ans.

Cette étude a montré un risque accru de grossesse extra-utérine (presque triple) et de fausse-couche (une femme sur quatre contre une sur cinq dans la population générale).

Les femmes atteintes d'endométriose sont aussi plus à risque d'accoucher prématurément et de développer certaines complications de la grossesse, comme la toxémie gravidique ou le placenta praévia.

Cette augmentation du risque serait la conséquence d'une inflammation du pelvis, et de modifications structurelles de la paroi de l'utérus, qui pourraient influencer l'implantation et le développement du placenta.

Tous ces éléments plaident en faveur d'une surveillance précoce et d'une information plus précise des patientes.

L'ensemble de ces risques est bien sûr corrélé à la sévérité de l'endométriose et il semblerait que les grossesses issues d'une fécondation in vitro avec pré-traitement par analogues (protocole ultra-long) ou pilule œstro-progestative ne présentent pas les mêmes risques.



ENDOMÉTRIOSE ET INFERTILITÉ

 

A) Les mécanismes de réduction de la fertilité dans l'endométriose


 
Les lésions sévères : elles entraînent habituellement des perturbations mécaniques qui altèrent le fonctionnement des annexes. La relation causale est claire en cas d'obstruction tubaire bilatérale ou d'adhérences marquées.

Les études centrées sur la fertilité spontanée des patientes infertiles atteintes d’endométriose profonde retrouvent des taux de grossesse spontanées de l’ordre de 10%. Un traitement (chirurgical ou par AMP) doit donc être envisagé chez ces patientes lorsqu’elles désirent une grossesse.

 

Les lésions légères ou modérées : en cas d’endométriose, la fécondité est réduite, quel que soit le stade de l’endométriose.

Les lésions légères suscitent actuellement de nombreuses recherches afin d'expliquer par quels mécanismes les altérations biologiques du liquide péritonéal (le liquide présent dans le ventre) pourraient avoir une responsabilité dans l'hypofertilité observée chez les patientes présentant une endométriose, sans altération de la perméabilité tubaire ou adhérences marquées.

L’endométriose pelvienne, quelque soit la localisation des implants, s’accompagne d’une modification du liquide péritonéal qui augmente de volume, mais surtout comporte une cellularité accrue et une modification de sa composition biochimique. Il existe une augmentation du nombre de macrophages (globules blancs) ainsi que de l'activation macrophagique, entraînant une augmentation des cytokines inflammatoires, en particulier de certaines Interleukines et du TNFalpha, une augmentation de la fibronectine, des facteurs angiogéniques et des prostaglandines.

 
Les conséquences de telles modifications du liquide péritonéal semblent être de différents ordres :

une perturbation de la folliculogenèse et de la maturation ovocytaire : il est ainsi observé en cas d’endométriose une augmentation de la fréquence des dysfonctionnements ovariens tels que des anovulations, des dysovulations, des anomalies de la lutéolyse (destruction du corps jaune), et un LUF syndrome (transformation du follicule en corps jaune sans rupture préalable du follicule et donc sans ovulation).

une inhibition de la capture ovocytaire empêchant l'interaction normale entre le cumulus et les franges tubaires.

une anomalie du transport tubaire des gamètes et des embryons (d’où le taux augmenté de grossesses extra-utérines)

une inhibition de l’interaction gamétique, conséquence de l'augmentation du TNFalpha qui entraînerait une diminution de la liaison spermatozoïde-zone pellucide (spermatozoïde-ovocyte).

• un effet anti-spermatozoïdes avec :

¤ une augmentation de la phagocytose (c'est-à-dire la destruction) des spermatozoïdes par les macrophages, aboutissant à une diminution de leur concentration.
 
¤ une diminution de la mobilité des spermatozoïdes conséquence de l'augmentation de l'IL-3.
 
¤ une altération de la réaction acrosomique des spermatozoïdes.

¤ une augmentation de la production de ROS (stress oxydatif) par les spermatozoïdes qui entraînent une altération de l’ADN spermatique. Cette dernière action pourrait être une des explications de l'augmentation de la fréquence des fausses-couches chez les patientes atteintes d'endométriose.


L'ensemble de ces effets dépend de l'importance des foyers endometriosiques et de leur caractère inflammatoire, phénomènes que l'on sait être évolutifs et progresser avec la maladie. Parfois seuls les troubles de l'ovulation peuvent être présents. Cela peut cependant rendre compte de certains parcours obstétricaux où l'on peut rencontrer une grossesse évolutive, puis une ou plusieurs fausses-couches avant une absence de nouvelle grossesse.

Ceci explique également qu'une chirurgie incomplète puisse avoir un effet favorable sur la fertilité par un effet de réduction du volume tumoral.

A noter enfin que l'altération de la mobilité des spermatozoïdes par certains composants du liquide péritonéal des femmes atteintes d'endométriose pourrait expliquer certains tests de Hühner négatifs (absence de mobilité des spermatozoïdes dans une glaire de bonne qualité alors que le spermogramme est normal).

L’insémination intra-utérine peut, à ce titre, être séduisante avant le passage à la FIV, si la grossesse ne survient pas. En effet, Oral observe une altération de la mobilité des spermatozoïdes par le liquide péritonéal, sauf pour les spermatozoïdes migrés après préparation sur gradient de percoll (technique utilisée pour la préparation des spermatozoïdes lors des inséminations).


 
 Effet des endométriomes sur la fertilité : l’endométriome est associé, en plus de la douleur, à un effet délétère sur la fertilité et à une faible réponse aux stimulations ovariennes en assistance médicale à la procréation ; celle-ci n’a heureusement pas toujours d’impact sur l’obtention d’une grossesse.

La présence d’un endométriome dans l’ovaire entraîne des modifications de la structure du tissu ovarien adjacent à l’endométriome : l’atteinte endométriosique ovarienne de cette zone se caractérise par une inflammation chronique, une fibrome cellulaire et une métaplasie (transformation) en cellules musculaires lisses. Ces cellules musculaires pourraient d’ailleurs être fonctionnellement actives et impliquées dans la génération de la douleur.


L'endométriome a-t-il un impact sur la réserve ovarienne ?

La modification structurelle du tissu ovarien autour de l’endométriome entraîne à ce niveau une perte focale de la densité folliculaire (le follicule est la petite cavité liquidienne qui contient l’œuf ou ovocyte) ; celle-ci peut causer une dysrégulation de la folliculogénèse (fabrication des follicules) avec augmentation du recrutement et de l’atrésie selon un cercle vicieux aboutissant à une perte du stock foliculaire dormant et résultant en une baisse globale de la réserve ovarienne.

L’exérèse précoce des endométriomes permettrait ainsi de protéger la fonction reproductrice, en sachant que l’étude suggère un effet plus important sur la réserve folliculaire des femmes jeunes.


La taille de l’endométriome est-t-elle important ?

L’impact de l’endométriome sur la fonction ovarienne augmente avec la taille de celui-ci, ainsi la taille de l’endométriome est inversement corrélée à la réponse ovarienne en termes de follicules matures et d’ovocytes obtenus. La différence avec l’ovaire non atteint est significative dès lors que l’endométriome dépasse 20 mm.

 

B) La prise en charge de l'infertilité dans l'endométriose

 
Place du traitement médical

Le traitement médical a indéniablement sa place dans la prise en charge la douleur. Il n'est en revanche pas efficace sur l'infertilité, quelque soit le produit utilisé. En effet, tous les traitements mentionnés ci-dessus et qui sont efficaces sur la douleur sont en fait contraceptif. Une action favorable sur la fertilité impliquerait donc un effet de rebond de fertilité à l'arrêt du traitement. Or l'ensemble des données disponibles à ce jour indiquent que ce n'est pas le cas. Il n'y a donc pas de place pour un traitement médical pour une femme endométriosique infertile.

Par contre, pour les patientes devant bénéficier d'une fécondation in vitro, un traitement prolongé par analogues de la GnRH optimisant la réceptivité à l'implantation embryonnaire, semble avoir un intérêt. Une revue récente de la littérature a conclu au bénéfice de l'administration d'analogues de la GnRH 3 à 6 mois avant une FIV chez les patientes endométriosiques avec une multiplication par 2 du taux de grossesses cliniques. Ces résultats pourraient s'expliquer par une amélioration de la qualité ovocytaire ou par une meilleure réceptivité endométriale. Les résultats sont similaires à ceux obtenus avec un blocage de la fonction ovarienne par administration d'œstroprogestatifs en continu 6 à 8 semaines avant la FIV. Ce pré-traitement est d'autant plus indiqué s'il n'y a pas eu de chirurgie, s'il existe une récidive post-chirurgicale ou lorsque la chirurgie n'a pas pu être complète.

Le traitement par analogues de la GnRH peut également être indiqué après une première cœlioscopie montrant des lésions inopérables, afin de préparer une deuxième intervention dans de bonnes conditions.


 
Place du traitement chirurgical

Le traitement chirurgical a montré son efficacité à favoriser les grossesses spontanées par rapport au traitement médical ou à l'expectative dans toutes les formes d'endométriose. La chirurgie semble apporter un bénéfice, même en l'absence de lésions totalement corrigibles.

La chirurgie a donc sa place dans le traitement de première intention de l'infertilité chez les patientes endométriosiques, mais les chances de conception naturelle après chirurgie doivent être clairement étudiées. L'indication chirurgicale doit être établie en fonction de la douleur de la patiente, de son âge et de sa réserve ovarienne, de son état tubaire et du spermogramme de son conjoint.

Le moment optimal pour la survenue des conceptions est la période qui suit l'acte opératoire et pour une durée limitée, ainsi après la chirurgie, 80% des grossesses surviennent la première année dont 60% dans les six premiers mois.

Après une chirurgie satisfaisante, chez une patiente jeune ne présentant pas d'autres facteurs péjoratifs, il est recommandé de respecter un délai d'attente de 6 à 12 mois, avant de proposer une nouvelle thérapeutique. Ce délai est à moduler en fonction de la patiente et des autres facteurs d'infertilité.


Cas particulier des endométriomes : les kystes ovariens endométriosiques ont la particularité de ne pas avoir de plan de clivage net (contrairement aux autres kystes), ce qui signifie qu'en réalisant l'ablation du kyste (kystectomie), même de façon précautionneuse, on retire toujours un petit peu d'ovaire sain, contenant des follicules. Cela entraine par conséquent une diminution de la réserve ovarienne.

La kystectomie ovarienne provoque à court terme une diminution significative du taux d’AMH ainsi q’une diminution du nombre de follicules antraux dans l’ovaire atteint ; ce phénomène est plus important en cas de kystectomie bilatérale ou en cas de taille importante du kyste.

Il n'est donc pas recommandé d'opérer les endométriomes de moins de 3 cm. La chirurgie des endométriomes ne sera proposée qu'en l'absence d'antécédent de chirurgie de l'endométriose, de réserve ovarienne normale, de présence de douleurs pelviennes, d'un endométriome unilatéral avec une croissance rapide ou une image suspecte de malignité à l'imagerie.


Des techniques alternatives à la kystectomie existent :

 
• la ponction simple écho-guidée ou lors d’une cœlioscopie n’est actuellement pas recommandée car elle comporte un taux de récidive très important (30 à 90%).

• la ponction écho-guidée avec sclérothérapie à l’éthanol est une technique qui consiste à aspirer le kyste, puis à injecter de l'éthanol dans la poche du kyste avant de le ré-aspirer, ce qui permet de détruire le kyste. Cette technique montre un taux de récidive inférieur à celui de la ponction simple, et qui reste inférieur à 15% (identique à la chirurgie). Elle est utilisée principalement dans le traitement des endométriomes récidivants de taille inférieure à 7 cm ou avant une prise en charge en FIV. Une étude a montré une meilleure préservation de la réserve ovarienne, une meilleure réponse aux stimulations de l’ovulation et des taux de grossesse supérieurs qu’après kystectomie.

• la destruction du kyste par coagulation bipolaire consiste à brûler les parois internes du kyste après ponction. Le problème est que la chaleur diffuse et altère les tissus adjacents, donc l’ovaire sain autour du kyste. Cette technique n’est pas recommandée car elle entraine plus de récidive et moins de grossesses que la kystectomie.

• la destruction du kyste par vaporisation laser et plus récemment par plasmaJet (jet de gaz ionisé froid) sont deux techniques (surtout la dernière) qui ont l’avantage de permettre une vaporisation élective et peu profonde des tissus. L’utilisation du laser et de l’énergie plasma permettrait de mieux préserver le tissu ovarien sain situé en regard du kyste endométriosique. Cette technique serait peu délétère pour l’ovaire, d’où un intérêt chez les patientes à haut risque de diminution de la réserve ovarienne, comme en présence de kystes bilatéraux ou de récidive. Le taux de réinterventiosn est identique si l’on compare la kystectomie à la vaporisation laser. En terme de récidive, la vaporisation plasma semble montrer des résultats encourageants.


Le bénéfice du traitement chirurgical des endométriomes de moins de 6 cm par rapport à l’abstention n’a pas été démontré sur les résultats de grossesse après FIV : une méta-analyse (analyse d’un nombre important d’études sur un sujet donné) a montré un taux de naissances vivantes après FIV semblable, malgré une réduction du nombre d’ovocytes recueillis et une augmentation des doses de gonadotrophines utilisées et des cycles annulés. Cela suggère que l’endométriome altère la quantité ovocytaire mais pas sa qualité.

Actuellement, ni le traitement chirurgical ni la ponction des endométriomes ne sont recommandés pour augmenter les chances de grossesse, en particulier avant la FIV. Cependant, ces dernières années, de plus en plus de chirurgiens spécialisés dans la prise en charge de l’endométriose utilisent la vaporisation plasma pour traiter les endométriomes. Les premières études semblant très prometteuses en terme de préservation de la réserve ovarienne, il est possible que les recommandations concernant la prise en charge des endométriomes changent dans les années à venir.


Cas particulier des hydrosalpinx : la dilatation d'une ou des deux trompes, surtout si elle est visible en échographie, nécessite une intervention chirurgicale voire une réintervention, dans la mesure où elle compromet les chances d'implantation, aussi bien spontanément qu'en fécondation in vitro. Le plus souvent, il s'agira d'une salpingectomie (ablation de la trompe) car la plastie tubaire (réparation de la trompe) est rarement possible dans ce contexte.

 
Cas particulier de l’endométriose profonde avec atteinte digestive : la chirurgie de l’endométriose colorectale permet d’obtenir des taux de grossesse globalement comparables aux taux de grossesse obtenue par AMP chez les patientes non opérées, dont environ la moitié est obtenue par conception spontanée.

Une étude incluant des patientes avec endométriose recto-vaginale a par ailleurs montré un taux de grossesses par FIV plus élevé chez les patientes opérées par rapport aux patientes prises en charge en AMP sans être opérées.

Il n’existe cependant actuellement pas de recommandations permettant de proposer préférentiellement la chirurgie ou la FIV en première intention chez les patientes avec endométriose colorectale et désir de grossesse, en dehors du contexte des douleurs.




Place de l'assistance médicale à la procréation (PMA)

Après échec des traitement chirurgicaux ou en première intention selon le contexte, une prise en charge en médecine de la reproduction doit être proposée.


Performance des stimulations ovariennes : le rationnel de l’utilisation des stimulations ovariennes, en cas d’endométriose associée à une infertilité, repose sur l’observation de troubles de l’ovulation survenant plus fréquemment en cas d’endométriose pelvienne ou d’endométriome.

La stimulation ovarienne est réservée aux endométrioses stades I et II puisque par définition ces techniques ne peuvent être réalisées en cas d'obstruction tubaire ou d'adhérences pelviennes importantes avec ovaires fixés, c'est-à-dire dans les endométrioses stades III ou IV.

Toutes les études montrent que le recours à une stimulation ovarienne en post-opératoire d’une chirurgie d’endométriose minime à légère augmente la probabilité de grossesse, jusqu’à 2,5 fois. Le recours aux gonadotrophines en première intention est préférable.


Performance des inséminations intra-utérines : les inséminations intra-utérines doivent toujours s’accompagner d’une stimulation de l’ovulation par gonadotrophines, comme en témoigne les résultats d’une méta-analyse regroupant 45 études réalisées chez des patientes présentant une endométriose minime à légère ou une infertilité inexpliquée : celle-ci a montré une augmentation significative des taux de grossesse en cas d’insémination intra-utérine avec stimulation de l’ovulation par gonadotrophines (17,1% de grossesse par cycle) comparé à une insémination sans stimulation (3,8%) ou avec stimulation par comprimés de citrate de clomifène (8,3%).  

Le bénéfice propre de l’insémination intra-utérine par rapport à la stimulation ovarienne qui lui est souvent associée a été peu étudiée, mais ne semble pas majeur. Les inséminations sont par contre particulièrement indiquées en cas d’altérations modérées du sperme ou si le test post-coïtal est pathologique (examen de la mobilité des spermatozoïdes dans la glaire cervicale).

Le nombre de cycles d’insémination intra-utérine devrait se limiter à 3 ; en effet le taux de grossesses par cycle au-delà de ce chiffre est stable et les stimulations de l’ovulation sembleraient augmenter le risque de récidive. En revanche, l’échec de 3 cycles d’insémination ne diminue pas les chances de grossesse lors d’une FIV subséquente.


La FIV : après échec des précédents traitements ou en première intention, une fécondation in vitro peut être proposée.


Résultats de la FIV en cas d’endométriose :

Quand on compare les résultats de la FIV dans endométriose, tous stades confondus, à d’autres infertilités, on ne retrouve pas de différence sur le taux de grossesses ou de naissances vivantes.

Néanmoins, les études montrent que dans les stades sévères moins d'ovocytes et d'embryons sont obtenus, mais sans que cela n'affecte le nombre moyen d'embryons transférés et donc le taux de grossesse (il y a éventuellement un peu moins d'embryons congelés).


Effets de la chirurgie sur les résultats de la FIV :

En cas d’endométriose superficielle, il semble qu’une chirurgie complète avant la FIV augmente significativement les taux d’implantation, de grossesse et de naissance vivantes. Cependant les études étant encore assez peu nombreuses, il n’y a pas de recommandation à proposer, chez une patiente sans douleurs, une chirurgie préalable à la FIV, dans le seul but d’augmenter les chances de grossesse.

En cas d’endométriose profonde, il semble y avoir également un effet bénéfique, au moins sur le taux de grossesses spontanées.

En cas d’échec de FIV, la chirurgie peut avoir sa place afin d’améliorer les résultats de l’AMP, mais il est difficile de définir le nombre de cycles de FIV après lequel la chirurgie doit être envisagée.


Effets de l’adénomyose (voir chapitre suivant) sur les résultats de la FIV :

L’adénomyose semblerait avoir un effet négatif sur les taux de grossesse et augmenter le risque de fausse couche. Cet effet disparaît en cas de pré-traitement par un agoniste de la GnRh (Décapeptyl par exemple).
La responsabilité de l’adénomyose est cependant difficile à évaluer en cas d’endométriose associée.

En cas de transfert d’embryons congelés, on retrouve également une augmentation significative des taux de grossesses, d’implantation et de naissances en cas de traitement par agoniste de la GnRh 2 mois avant.

Evolution de l’endométriose après la FIV :

La FIV n’expose pas à un risque de progression de la maladie et de ses symptômes, ni d’augmentation du taux de récidive.


Quel protocole privilégier pour la FIV en cas d’endométriose ? :

Il existe deux grands types de protocoles utilisés en FIV : les protocoles longs agonistes (on bloque les ovaires puis on les stimule) et les protocoles antagonistes (on introduit le produit de blocage destiné à éviter une ovulation inopinée, pendant la stimulation). Les études n’ont pas montré de différences significatives en terme de résultats entre les deux protocoles, bien que les chiffres soient constamment en faveur des protocoles agonistes.

Dans les deux cas, l’utilisation d’un pré-traitement avant la stimulation pour FIV améliore les chances de grossesses, en particulier pour les formes sévères : il s’agit pour les protocoles agonistes de donner 3 mois de Décapeptyl au lieu de 15 jours (protocole ultra-long) et pour les protocoles antagonistes 6 à 8 semaines de pilule.

Pour les transferts d’embryons congelés, dans les endométrioses sévères, un pré-traitement d’environ 2 mois par agoniste semble également augmenter les taux de grossesse.

L’endométriose n’est pas une indication pour privilégier l’ICSI par rapport à la FIV classique en première intention.
 

 
Stratégie thérapeutique

A partir des recommandations du CNGOF (collège national des gynécologues et obstétriciens français) :


• En cas de suspicion d’endométriose ou d’endométriose avérée, le recours à une cœlioscopie est préférable, sauf s’il existe une autre indication formelle à pratiquer une FIV (sperme très altéré, trompes absentes ou endommagées).

• Lors de cette cœlioscopie, un traitement chirurgical conservateur est pratiqué, autant qu’il ne présente pas de risque majeur de complication.

• A l’issue de la chirurgie, l’utilisation de l’EFI (Index de Fertilité de l’Endométriose) est recommandé pour guider la stratégie en vue de l’obtention d’une grossesse.

Celui-ci prend en compte des paramètres propres à la patiente (âge, durée de l’infertilité, antécédent de grossesse antérieure), le stade de l’endométriose avant l’opération et le résultat obtenu à l’issue de celle-ci. Le score va de 0 à 10.


Taux de grossesse en fonction de l’EFI



On recommande ainsi de favoriser les grossesses spontanées pour les scores entre 7 et 10 et de proposer directement une PMA s’il est ≤ 4. En pratique 3 cas de figure se présentent :

en cas de traitement chirurgical notoirement incomplet, l’orientation directe vers la FIV est préférable.
 
en cas de traitement complet mais s’il existe des facteurs péjoratifs (âge supérieur à 38 ans, stérilité ancienne, atteinte tubaire, adhérences sévères, sperme notoirement altéré), l’orientation directe vers la FIV est préférable.
 
 en cas de traitement complet et en l’absence de facteurs péjoratifs, il est recommandé de ne pas donner de traitement post-opératoire du type analogues de la GnRH ou progestatif et d’essayer d’obtenir une grossesse immédiatement. Un délai de 6 à 12 mois en fonction de l’âge (12 mois avant 35 ans et 6 mois après 35 ans) sera respecté avant d’envisager un traitement de deuxième ligne. La probabilité de grossesse durant ce temps va de 30 à 50 % selon l’âge.


• Si à la fin de ce délai il n’y a pas de grossesse, deux hypothèses existent :

s'il y a probable récidive de l’endométriose dépistée sur la réapparition des douleurs, sur l’échographie ou sur l’examen clinique, l’orientation vers la FIV est préférable.
 
s'il n’y a aucun signe en faveur d’une récidive, le recours à des stimulations de l’ovulation associées ou non à des IAC est recommandé pour une séries maximum de 3 à 4.


• S’il n’y a pas grossesse après les IAC, l’orientation vers la FIV est nécessaire.

Avant prise en charge en FIV et dans tous les cas où persiste de l’endométriose (absence de traitement chirurgical, traitement incomplet ou récidive) il est préférable de traiter médicalement l’endométriose avec des analogues de la GnRH pendant 3 mois avec réalisation de la tentative de FIV lors du troisième mois (protocole ultra-long). Un pré-traitement par une pilule contraceptive pendant 6 à 8 semaines (prise continue) pourrait être une bonne alternative au protocole ultra-long.

Une récidive d’endométriose avant ou pendant une tentative FIV n’impose ni l’arrêt du protocole, ni une nouvelle chirurgie. Une ré-intervention peut néanmoins être proposée après échecs de FIV, en particulier avec mauvaise réponse ovarienne en FIV (peu d’ovocytes ou ovocytes de mauvaise qualité).


• En cas de mauvaise réponse au traitement de stimulation et/ou de mauvais taux de fécondation y compris en ICSI, le recours au don d’ovocytes peut être proposé.


Finalement entre la chirurgie, les IAC et les FIV, 2 femmes sur 3 seront enceintes. Ce chiffre est à moduler vers le haut ou le bas en fonction de l’âge, de la réserve ovarienne et de la résistance psychologique à des traitements répétitifs pénibles et stressants.